【科研新进展】南雨辰研究员课题组研究发现宿主蛋白GRP75可通过双重机制有效抑制戊型肝炎病毒复制
近日，动物医学院南雨辰研究员与南京医科大学泰州临床医学院杨永林教授合作，在《Journal of Virology》上发表了题为“GRP75 blocks hepatitis E virus infection by targeting HEV-ORF2 for degradation through chaperone-mediated autophagy and promoting IRF3 activation”的研究论文。研究发现，热休克蛋白70家族的成员葡萄糖调节蛋白 75（Glucose-regulated protein，GRP75）能够通过双重作用机制显著抑制戊型肝炎病毒（HEV）的复制，为理解宿主对于HEV感染的防御机制和抗病毒药物研发提供了新思路。
HEV是能引起人类肝炎的五种主要病毒之一，也是其中唯一一种能够跨物种传播、由动物传染给人的病毒，每年在全球造成约 2000万感染病例。尽管HEV感染主要呈现为自限性肝炎，但在孕妇及免疫功能低下人群中可能导致严重的急性肝衰竭或慢性感染。目前，由于缺乏高效的HEV体外培养系统，HEV与宿主之间的许多相互作用机制仍待深入探索。该研究通过蛋白质组学筛选和生化实验证实，GRP75 是 HEV 衣壳蛋白 ORF2 的互作蛋白，能够通过两种不同的途径抑制HEV在细胞内的复制。一是GRP75能够诱导病毒衣壳蛋白的降解：研究发现 HEV-ORF2 包含三个保守的 KFERQ 样基序，是蛋白进入分子伴侣介导的自噬（CMA）途径的特征序列。GRP75 的底物结合结构域（SBD）能识别并结合 ORF2，并在热休克蛋白同源物70（HSC70）的协同作用下将HEV的衣蛋白ORF2从细胞浆导入溶酶体降解，从而抑制病毒衣壳的组装和成熟病毒颗粒释放。二是GRP75能够增强机体天然免疫应答：在感染过程中，HEV的ORF2蛋白会进入线粒体，干扰细胞内部启动抗病毒干扰素信号的过程，从而帮助病毒逃避免疫攻击。而GRP75与ORF2的互作能够阻断 ORF2 向线粒体的转运，同时促进线粒体信号蛋白MAVS与下游激酶TBK1的结合，增强下游转录因子IRF3 的激活和干扰素的表达水平，提升细胞的抗病毒作用。该研究不仅扩展了热休克蛋白70家族成员作为宿主防御因子抵抗病毒感染的机制，也首次证明了 GRP75 在 CMA 途径和宿主干扰素信号通路中的的作用。
动物医学院在读博士研究生王亚静和已毕业博士研究生李亚菲为论文共同第一作者，南雨辰研究员和杨永林教授为论文共同通讯作者。
该研究得到了国家自然科学基金面上项目与陕西省自然科学基础研究计划杰出青年科学基金项目的资助。